Murine macrophages cultured with IL-4 acquire a phenotype similar to that of epithelioid cells from granulomatous inflammation.

Epithelioid cells (ECs) found in granulomas are thought to derive from mononuclear phagocytes. Although GM-CSF and/or IL-4 are known to promote cell differentiation their role in the development of ECs has never been demonstrated. Here we showed that mouse macrophages treated exclusively with recombinant IL-4 (rIL-4) differentiate into epithelioid-like cells. Macrophages cultivated with rIL-4 presented a fried-egg shape, and ultrastructural studies revealed membrane interdigitations, cytoplasmic vesicles, prominent Golgi complex, and rough endoplasmic reticulum. Compared with controls, rIL-4 treated cells displayed increased expression of MHC class II molecules and of Migration Inhibitory Factor-Related Protein-14. Whereas mannose receptor-mediated phagocytosis was increased, Fcgamma-receptor mediated phagocytosis and the production of nitric oxide were decreased in treated cultures. All these features overlap those reported for ECs from granulomatous lesions. In conclusion, treatment of mouse peritoneal macrophages with rIL-4 drives their in vitro differentiation to an epithelioid phenotype and provides a tool to investigate the biology of ECs.

Envolvimento da interleucina-4 na transformaçäo epitelióide de macrófagos peritoneais residentes / Interleukin-4 involvement in the epithelioid transformation o resident peritoneal macrophages

A diferenciação de macrófagos em células epitelióides parece estar associada à secreção local de citocinas inflamatórias tais como fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF), interleucina-4 (IL-4) e fator de necrose tumoral (TNF-a). O mecanismo que dirige este tipo de diferenciação não está completamente entendido embora a formação de células multinucleadas tenha sido obtida in vitro com o emprego de GM-CSF e IL-4. Assim, estas citocinas foram utilizadas em experimentos visando reproduzir in vitro o mecanismo de formação de células epitelióides a partir de macrófagos residentes. Nossos resultados mostraram que apenas macrófagos tratados com IL-4 apresentaram morfologia característica de células epitelióides. Estudos ultra-estruturais revelaram que estas células possuem retículo endoplasmático rugoso e complexo de Golgi proeminentes, além de numerosas vesículas e mitocôndrias. Interdigitações entre macrófagos adjacentes também foram observadas. O tratamento com IL-4 aumentou a expressão da proteína MRP-14, de moléculas MHC de classe II e de receptores de manose. Por outro lado, houve uma acentuada redução na produção de óxido nítrico e na fagocitose mediada por receptores Fcg. O conjunto de características morfológicas e funcionais de macrófagos tratados durante 7 dias com IL-4 é semelhante ao observado em células epitelióides de lesões granulomatosas. Isto sugere um provável envolvimento desta citocina no mecanismo de transformação epitelióide de macrófagos